ABSTRACT
INTRODUCCIÓN: Los tumores neuroendocrinos (TNE) constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias que se originan de las células de la cresta por lo que pueden presentarse en múltiples localizaciones del organismo, aunque la mayoría aparecen en el eje gastroenteropancreático (TNE-GEP). Su comportamiento clínico es muy variable: pueden ser hormonalmente activos o no funcionantes y pueden comportarse con un crecimiento muy lento o altamente agresivo. La resección quirúrgica es el único tratamiento curativo. Debido a que la mayoría de los TNE (aproximadamente el 80%) expresan una alta densidad de receptores de somatostatina en aquellos pacientes con tumores inoperables o enfermedad metastásica, los análogos de somatostatina (como el octreotide o el lanreotide) se consideran la primera línea de tratamiento, al igual que los análogos radiomarcados. TECNOLOGÍA: Belzutifan es un inhibidor del HIF-2α, donde al bloquear la posibilidad de interacción con otros factores provoca una reducción de la transcripción y expresión de los genes que estarían implicados en la proliferación tumoral. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo del uso de belzutifan en tumores en tumores neuroendocrinos asociados con la enfermedad de Von Hippel-Lindau. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. EVIDENCIA CLÍNICA: Jonasch y col. publicaron en el año 2021 los resultados de un ensayo clínico abierto y no aleatorizado con el objetivo de evaluar la eficacia y la seguridad belzutifan en pacientes con diagnóstico de carcinoma renal asociados a la enfermedad de VHL (estudio de fase 2 denominado 004; NCT03401788). Para su enrolamiento los pacientes requerían poseer la confirmación molecular en línea germinal del VHL. Los pacientes enrolados podían tener otros tumores asociados a la enfermedad de VHL, incluidos hemangioblastomas del sistema nervioso central y tumores neuroendocrinos gastroenteropancreaticos. Fueron excluidos aquellos pacientes con enfermedad metastásica o con requerimiento de cirugía inmediata. RECOMENDACIONES: Las guías de la Red Nacional de Centros para el Tratamiento Integral del cáncer de los Estados Unidos (NCCN, su sigla del inglés National Comprehensive Cáncer Network) recomienda considerar el uso de belzutifan para tumores neuroendocrinos resecables solo en el contexto de pacientes con mutaciones en la línea germinal del gen VHL demostrada. Los datos sobre su uso para tumores grandes, localmente avanzados considerados irresecables o con enfermedad a distancia son extremadamente limitados. La valoración del beneficio clínico según la escala de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, su sigla del inglés European Society for Medical Oncology) fue de 3 puntos sobre 5. No clasificando como una magnitud sustancial del beneficio clínico en el ámbito no curativo. En Argentina, la Asociación Argentina de Oncología Clínica no menciona su utilización dentro de sus recomendaciones en oncología. La guía de recomendaciones elaborada por la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos y Endocrinos (GETNE) no menciona la utilización el uso de belzutifan para tumores neuroendocrinos. Actualmente el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia del Reino Unido (NICE, su sigla del inglés National Institute for Health and Care Excellence) se encuentra evaluándo su utilización para el tratamiento de tumores asociados con la enfermedad de VHL. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de belzutifan en pacientes con enfermedad de von Hippel-Lindau y diagnóstico de tumores neuroendocrinos se basa en un análisis de subgrupo reportado en un único ensayo clínico no aleatorizado con escaso número de pacientes. En este estudio pacientes con tumores neuroendocrinos de páncreas localizados y que no requieren a tratamiento quirúrgico inmediato recibieron belzutifan. El impacto en la sobrevida global de los pacientes y el periodo libre de progresión, como también el potencial beneficio en la calidad de vida de los pacientes no fueron reportados. El estudio reportó que aquellos pacientes que lo utilizaron reportaron tasas de respuesta al 90%. La seguridad y eficacia frente a otras opciones terapéuticas actualmente disponibles y recomendadas para el tratamiento no puede ser establecida debido a que no se encontraron estudios comparativos. En Argentina, la Asociación Argentina de Oncología Clínica no lo menciona dentro de las opciones actuales de tratamiento. Una guía de recomendaciones de los Estados Unidos lo mencionan como una opción terapéutica a considerar, solo en estadios localizados. Utilizando precios de referencia internacionales el costo de adquisición para un mes de tratamiento fue estimado en aproximadamente 10,4 millones de ARS.
Subject(s)
Humans , Neuroendocrine Tumors/drug therapy , von Hippel-Lindau Disease/etiology , Argentina , Efficacy , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
ANTECEDENTES: Se realiza la siguiente revisión rápida: "Análogos de somatostatina de acción prolongada como tratamiento sistémico en Tumores Neuroendocrinos Gastroenteropancreáticos localmente avanzado irresecable y/o metastásico", en cumplimiento del inciso d, sobre las funciones como UFETS: "Evaluar aquellas tecnologías sanitarias requeridas por órganos usuarios, que sean nuevas para la entidad y/o no cuenten con cobertura financiera de las IAFAS". METODOLOGÍA: Se formuló una estrategia de búsqueda de información hasta setiembre de 2021. Se emplearon las bases de datos: Cochrane y PubMed. - Existe recomendación de uso de AS de acción prolongada, por las principales guías de práctica clínica oncológicas y también a nivel institucional. RESULTADOS: Existe evidencia científica de alto nivel que avala la eficacia y seguridad de lanreotide y octreotide, en el manejo de Tumores Neuroendocrinos. Los ECAs han demostrado eficacia en mejorar SLP, pero no han evidenciado beneficio en la SG. Así mismo, no hay diferencia en la seguridad y calidad de vida con el uso de AS en comparación con placebo. - La UFETS, realizó los cálculos de beneficio neto respecto a SLP de los ECAs fase 3 en el escenario de pacientes con TNE GEP localmente avanzado irresecable y/o metastásico, donde las dos drogas mostraron ser más beneficiosas que perjudicial, siendo mayor el beneficio para lanreotide. - Las RS y MA dan soporte a la eficacia antitumoral de los análogos de somatostatina de acción prolongada. - ETS locales no han dado recomendación de uso de análogos de somatostatina de acción prolongada debido a que los ECAs que analizan no muestran resultados estadísticamente significativos de SG y además, cuentan con otras opciones de tratamiento en su institución. ETS regionales, dan recomendación de uso para los AS considerando pertinencia de la indicación, seguridad y holgura presupuestaria. Un informe de la CADTH no concluye respecto a la costo - efectividad de octreotide. - Evaluaciones económicas han mostrado que lanreotide genera un ahorro de costo en comparación a octreotide. - Análogos de somatostatina de acción prolongada, son comercializados a nivel nacional y cuentan con registros sanitarios vigentes. - El costo de los análogos de somatostatina de acción prolongada: Lanreotide y octreotide, son de S/ 4245.64 y S/ 7670.00 por ciclo, respectivamente. CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, la UFETS en consenso con el Panel, emite al momento, opinión a favor para el uso de la tecnología: Análogos de somatostatina de acción prolongada, con preferencia de uso para lanreotide, como tratamiento de primera línea en TNE GEP localmente avanzado irresecable y/o metastásico.
Subject(s)
Humans , Pancreatic Neoplasms/drug therapy , Somatostatin/analogs & derivatives , Neuroendocrine Tumors/drug therapy , Health Evaluation , Cost-Benefit Analysis/economicsABSTRACT
CONTEXTO CLÍNICO: Los tumores neuroendócrinos (TNE) constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias que se originan de las células neuroendócrinas de la cresta neural caracterizados por la presencia de gránulos neurosecretores identificados por medio de microscopía electrónica o por inmunohistoquímica (IHQ) para cromogranina, sinaptofisina, enolasa neuroespecífica y CD56. Su comportamiento clínico es muy variable: pueden ser hormonalmente activos o no funcionantes y pueden comportarse con un crecimiento muy lento o altamente agresivo. Los TNE pueden clasificarse según su localización como gastroenteropancreáticos (TNE-GEP) cuando tienen su origen en el páncreas o a lo largo del tubo digestivo, o no gastroenteropancreáticos (TNE - no GEP). Outra forma de clasificarlos es en base a su origen embrionario en el intestino primitivo anterior (también llamado foregut) cuando se originan del tracto respiratorio, timo, estómago, o primera porción del duodeno y páncreas. Los tumores del intestino medio (midgut) se localizan en segunda parte del duodeno, yeyuno, íleon, apéndice, ciego y colon ascendente. Los de origen en el intestino posterior (hindgut) tienen su origen en el colon transverso, descendente y sigmoide, recto. TECNOLOGÍA: Los péptidos conjugados con 177Lutecio son radiofármacos emisores de partículas beta y gamma conformado por un análogo de somatostatina modificado (ocreotate) conjugado con Lutecio177. 177Lu-DOTA ejerce um efecto citotóxico directo sobre las células neoplásicas. Si bien existe una presentación disponible comercialmente (Lutathera®), los radiofármacos terapéuticos basados en péptidos pueden ser sintetizados de manera local. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de análogos de la somatostatina radiomarcados con lutecio-177 en tumores neuroendócrinos. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron un ECA, tres RS, una serie de casos, seis GPC, y 15 informes de políticas de cobertura los análogos de la somatostatina con Lutecio-177 en pacientes con diagnóstico de en tumores neuroendócrinos. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad sugiere que la utilización de análogos de la somatostanina radiomarcados con lutecio-177 en pacientes con tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos avanzados bien diferenciados, con sobreexpresión de receptores de somatostatina y progresados a una primera línea de tratamiento, mejora la sobrevida global, la sobrevida libre de progresión y la tasa de respuesta objetiva al compararse con el uso de altas dosis de lanreotide. Evidencia proveniente de un meta-análisis de comparaciones indirectas muestra que su eficacia podría ser superior al uso de everolimus en este grupo de pacientes. Evidencia de baja calidad sugiere que el uso análogos de la somatostatina radiomarcados con Lutecio-177 en pacientes con tumores neuroendocrinos con sobreexpresión de receptores de omatostatina avanzados de otro origen podrían presentar el mismo beneficio. Su utilización es mencionada dentro de las opciones de tratamiento por las guías de práctica clínica de las principales sociedades internacionales como segunda línea de tratamiento. Asimismo, la mayoría de los agentes financiadores públicos y privados de países de altos ingresos contemplan su utilización, en algunos casos luego de alcanzar un acuerdo en el precio de venta.
Subject(s)
Humans , Somatostatin/analogs & derivatives , Neuroendocrine Tumors/drug therapy , Health Evaluation , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de lanreotida comparado con la mejor terapia de soporte para el tratamiento de tumor neuroendocrino (TNE) primario gastrointestinal, estadio clínico IV, grado 2, sin tratamiento previo. Los tumores neuroendocrinos (TNE) son un grupo heterogéneo de neoplasias que surgen de las células del sistema endocrino y el nervioso. No se han identificado datos epidemiológicos locales. No obstante, en los Estados Unidos se ha observado un crecimiento gradual en la incidencia, de 1.9 a 5.2/100 000 personas por año, a lo largo de las últimas tres décadas. Los TNE del tracto gastrointestinal (TNE-GI) representan aproximadamente dos tercios de todos los casos de TNE y son el segundo tipo de tumor gastrointestinal más común. La primera línea de tratamiento para los pacientes con TNE localizados, es la cirugía. Sin embargo, en casos avanzados (cuando se presentan las metástasis), el tratamiento es paliativo y limitado al control de la progresión de la enfermedad. En el contexto de EsSalud, actualmente no se cuenta con un tratamiento que permita el control de la progresión de enfermedad de estos pacientes. Así, especialistas locales consideran que lanreotida podría brindar un beneficio en el control del crecimiento y progresión tumoral para dichos pacientes. Lanreotida (Somatuline® Depot) es un octapéptido cíclico sintético análogo a la somatostatina natural. Lanreotida ha sido aprobado por la FDA y EMA para el tratamiento de pacientes con tumores neuroendocrinos gastroenteroprancreáticos (TNE-GEP). METODOLOGÍA: La búsqueda de la literatura se realizó con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de lanreotida comparado con placebo para el tratamiento de tumor neuroendocrino primario gastrointestinal estadio clínico IV, grado 2, sin tratamiento previo. La búsqueda de la evidencia se realizó en las bases de datos bibliográficas: PubMed, Scopus y OVID. Adicionalmente, se revisó la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), The European Society for Medical Oncology (ESMO), European Medicines Agency (EMA), y Scottish Medicines Consortium (SMC). Finalmente, se realizó una búsqueda manual en el portal clinicaltrials.gov del National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de la lanreotida para el tratamiento de pacientes con tumores neuroendocrinos gastrointestinales. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad en relación con la eficacia y seguridad de lanreotida para el tratamiento en pacientes adultos con diagnóstico de tumor neuroendocrino primario gastrointestinal estadio clínico IV, grado 2, sin tratamiento previo. ï A la fecha, la búsqueda de la literatura científica identificó tres GPC, dos ETS, y un ECA fase III con dos publicaciones. Las tres GPC (NCCN, Singh et al, Alberta Health Services) recomiendan el uso de lanreotida como tratamiento en pacientes con TNE. Dentro de la evidencia empleada incluyen al único ECA, CLARINET (Caplin et al. 2014). Sin embargo, las GPC de NCCN y Singh et al, concuerdan en que la evidencia es de baja calidad, es decir brindan resultados imprecisos y con un alto riesgo de sesgo. Y los autores de las tres GPC reportaron tener conflicto de interés por haber recibido honorarios de la empresa farmacéutica Ipsen. La ETS de CADTH no brinda ninguna recomendación sobre el uso de lanreotida en la población de interés. Sólo determina que la evidencia demuestra que lanreotida tiene un efecto antiproliferativo y que es efectivo para el control de síntomas. La ETS realizada por el Ministerio de Salud de Chile, aprobó el uso de lanreotida como tratamiento de alto costo en pacientes con TNE. Esto teniendo en cuenta que el medicamento contaba con una aprobación de la FDA para la población a evaluar, no tenía ninguna orden de restricción de uso. El ECA de doble ciego realizado por Caplin et al. en el 2014, evalúa la eficacia y seguridad de lanreotida comparado con placebo en pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados, bien o moderadamente diferenciados, no funcionales, receptores de somatostatina positivos, de grado 1 o 2 y con registro de la progresión de la enfermedad. En total participaron 204 sujetos, de los cuales 101 recibieron lanreotida (120 mg) y 103 recibieron placebo cada 28 días durante 96 semanas. Del total de participantes, el 42.2 % de los pacientes enrolados tenían TNE de origen en el intestino medio y posterior (población de interés del presente dictamen). En el subgrupo de pacientes con tumores primarios en el intestino medio el HR fue de 0.35 (IC 95 %: 0.16-0.80), y en el grupo de intestino posterior el HR fue de 1.47 (IC 95 %: 0.16-13.24). Sin embargo, los autores usaron el modelo estratificado de riesgos proporcionales de Cox, pese a que no se cumple el supuesto de proporcionalidad de riesgos (entrecruzamiento de curvas de K-M). De esta manera, los resultados no son precisos y son difíciles de interpretar. Además, en el grupo de intestino posterior los intervalos de confianza son demasiado amplios, evidenciando la falta de precisión de los datos (HR: 1.47; IC 95 %: 0.16-13.24). Los análisis de la SLP en los subgrupos son considerados exploratorios ya que no fueron considerados en el cálculo de tamaño de muestra. Además, la SLP, pese a ser un desenlace planteado en la pregunta PICO, no se ha demostrado que sea un desenlace de relevancia clínica desde la perspectiva del paciente. No se encontraron diferencias en la sobrevida global ni en la calidad de vida entre lanreotida y el uso de placebo en pacientes con TNE. Sobre el desenlace de valores de cromogranina A, se encontró incertidumbre sobre su valor predictivo en desenlaces de relevancia clínica como la SG o calidad de vida, debido a la baja calidad de la evidencia que evalúa esta asociación. Los eventos adversos serios fueron reportados por el 24.8 % de pacientes del grupo de lanreotida y 31.1 % en el grupo de placebo, sin presentar diferencias significativas en el riesgo relativo de tener un evento adverso serio entre lanreotida y placebo. Por su parte, los eventos adversos serios relacionados al tratamiento fueron 3/101 y 1/103, respectivamente. A la fecha, con la evidencia disponible, no existen argumentos técnicos que respalden un beneficio neto a favor del uso de lanreotida en pacientes con TNE gastrointestinal, sobre desenlaces clínicamente relevantes como la SG, calidad de vida, control de síntomas neuroendocrinos y seguridad. Los resultados en la SLP y cromogranina A, si bien mostraron diferencia a favor de lanreotida, no han demostrado que sean predictores de desenlaces de relevancia clínica como la SG y calidad de vida. En tal sentido, no se justificaría la inversión de recursos en un medicamento que no ha demostrado tener beneficios adicionales aun frente a placebo. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI no aprueba el uso de lanreotida como terapia en pacientes adultos con diagnóstico de tumor neuroendocrino primario gastrointestinal estadio clínico IV, grado 2, sin tratamiento previo.
Subject(s)
Humans , Somatostatin/analogs & derivatives , Neuroendocrine Tumors/drug therapy , Efficacy , Cost-Benefit Analysis , Neuroendocrine Tumors/secondaryABSTRACT
INTRODUCCIÓN: Luego de culminar el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 028-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2019, donde se evaluó el uso de octreotide de liberación lenta (octreotide LAR, del inglés Octreotide long-acting release) en tumores neuroendocrinos (TNE) gastrointestinal o de origen primario desconocido, es necesario continuar con la evaluación del uso de esta tecnología sanitaria en TNE en otras localizaciones. Así, en el presente dictamen se expone la evaluación de tecnología sanitaria acerca de la eficacia y seguridad de octreotide LAR comparado con placebo, para el tratamiento de tumores neuroendocrinos pancreáticos, metastásicos o no resecables, sin tratamiento sistémico previo. Los tumores neuroendocrinos (TNE) del páncreas (TNEP) son neoplasias infrecuentes que se originan del tejido endocrino pancreático. Pueden ser clasificados según la secreción de neurotransmisores, en TNE funcionales y no funcionales. En el caso de los tumores funcionales, la secreción excesiva de neurotransmisores puede producir un cuadro clínico conocido como síndrome carcinoide. Asimismo, el crecimiento tumoral puede generar un síndrome compresivo que se manifiesta por ictericia obstructiva y dolor. En el Petitorio Farmacológico de EsSalud para el tratamiento de los TNE se dispone de octreotide (análogo de somatostatina) 0.2 mg/ml, además de octreotide de liberación lenta (octreotide LAR, del inglés Octreotide long-acting release) de 20 mg , sin especificar una indicación, sea para el control de síntomas o control del crecimiento y progresión tumoral, considerando las diferencias en las indicaciones autorizadas por las agencias regulatorias de Europa (EMA, por sus siglas en inglés European Medicines Agency) y EE. UU. (FDA, por sus siglas del inglés Food and Drug Administration). No obstante, octreotide LAR no se encuentra incluido en el Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME), por lo cual es necesario evaluar si su uso presenta beneficios clínicos en el control de síntomas carcinoides y/o control del crecimiento y progresión tumoral, y un adecuado perfil de seguridad en pacientes que por sus características clínicas sean candidatos a recibirlo como parte de los tratamientos que se brindan en EsSalud. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura biomédica con respecto a la eficacia y seguridad del uso de octreotide LAR vs. placebo en pacientes adultos con tumor neuroendocrino pancreático, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo. Previamente, con la finalidad de complementar la evidencia y describir la tecnología sanitaria de interés, se buscó información de etiqueta disponible por instituciones reguladoras y normativas de autorización comercial como la FDA, EMA, y DIGEMID (Perú). se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún, en ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov) y en el International Clinical Trials Registry Platform de la Organización Mundial de la Salud (http://apps.who.int/trialsearch/) que contengan estudios acerca de la tecnología sanitaria evaluada. Del mismo modo, se buscaron protocolos de revisiones sistemáticas en PROSPERO (https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/) y el Systematic Review Register del Joanna Briggs Institute Centre (https://joannabriggs.org/resources/systematic_review_register), con ello se espera disminuir el riesgo de sesgo de publicación (Jones et al. 2014). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica, sin restricción temporal ni de idioma, relacionada al uso de octreotide LAR comparado con placebo en pacientes adultos con tumor neuroendocrino pancreático, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo. En la presente sinopsis se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo como objetivo evaluar la evidencia disponible hasta la actualidad en relación al uso de octreotide LAR en pacientes adultos con diagnóstico de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo. Tras la búsqueda de literatura, no se identificó evidencia basada en ECA que compare a octreotide LAR con placebo en la población de interés del presente dictamen. A la fecha, dos de las GPC identificadas (NCCN 2019 y Singh et al., 2017) consideran a octreotide LAR como una alternativa de tratamiento en pacientes con TNE pancreático avanzando o metastásico, bien o moderadamente diferenciado, no resecable, sin tratamiento sistémico previo. La guía del NCCN basa sus recomendaciones en el estudio PROMID que no incluyó a la población de interés del presente dictamen. Del mismo modo, la guía de Singh et al, 2017, reporta como evidencia para recomendar a octreotide LAR al estudio CLARINET que no evaluó a octreotide LAR. Una tercera guía (Alberta Health Services, 2015) brinda recomendaciones a favor del uso de octreotide LAR para el control de síntomas en pacientes con TNE secretantes, sin citar evidencia que sustente esta recomendación. Así, con la evidencia disponible no se pueden tener a la fecha los argumentos técnicos que permitan concluir que octreotide LAR es más eficaz o seguro comparado con placebo en el tratamiento de pacientes con tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable. Además, que octreotide LAR no ha demostrado ofrecer beneficios adicionales vs. placebo en TNE de intestino medio según los resultados del estudio PROMID que fueron discutidos en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 028-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2019. Por lo expuesto, y con la evidencia disponible sobre la tecnología evaluada, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no recomienda el uso de octreotide LAR para el tratamiento de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo.
Subject(s)
Humans , Octreotide/therapeutic use , Neuroendocrine Tumors/drug therapy , Efficacy , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de octreotide de liberación lenta (Octreotide LAR, del inglés Octreotide long-acting release) comparado con placebo, para el tratamiento de tumores neuroendocrinos gastrointestinales o de origen primario desconocidos, metastásicos o no resecables, sin tratamiento sistémico previo. Los tumores neuroendocrinos (TNE) son neoplasias infrecuentes originadas en el sistema neuroendocrino. Tienen características tanto de células nerviosas como de células endocrinas que explican el cuadro clínico de síndrome carcinoide. Pueden aparecer en el tracto digestivo con mayor frecuencia en la quinta década de vida y se subdividen en dos categorías: TNE gastrointestinal y TNE pancreáticos. El tratamiento de los TNE puede focalizarse en el control de los síntomas producto del síndrome carcinoide o en el control del crecimiento y progresión tumoral que mejoren la sobrevida y calidad de vida de estos pacientes. Para el tratamiento de estos tumores (sin especificar si es para el control de síntomas o control del crecimiento y progresión tumoral), EsSalud cuenta con octreotide (análogo de somatostatina) 0.2 mg/ml, y octreotide acetato 20 mg de liberación lenta (en adelante octreotide LAR). No obstante, octreotide LAR no está incluido en el Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME), a pesar de su amplio uso en pacientes con TNE. Ante ello, es necesario evaluar si el uso de octreotide LAR presenta beneficios clínicos en el control de síntomas carcinoides y/o control del crecimiento y progresión tumoral, así como evaluar el adecuado perfil de seguridad en pacientes que por sus características clínicas sean candidatos a recibirlas. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de octreotide LAR comparado con placebo en pacientes adultos con tumor neuroendocrino gastrointestinal o de origen primario desconocido, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo. Asimismo, con el propósito de complementar la evidencia y describir la tecnología sanitaria de interés, se revisó en primer lugar la información de etiqueta disponible de entes reguladores y normativos de autorización comercial como la FDA y EMA, así como la DIGEMID en el Perú. Se empleó el motor de búsqueda para las bases de datos bibliográficas de PubMed, Cochrane Library, LILACS (Literatura Latinoamericana de Información en Ciencias de la Salud) y en el metabuscador de medicina basada en evidencia Turning Research Into Practice (TRIP). Se realizó adicionalmente, una búsqueda en la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y Google Advanced, y una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica como el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), Guidelines International Network (GIN), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) de Canadá, Scottish Medicines Consortium (SMC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Haute Autorité de Santé (HAS), Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), Institute for Clinical and Economic Review (ICER) el Ministerio de Salud de Perú, y de sociedades o asociaciones especializadas en oncología: National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO), American Cancer Society, European Society for Medical Oncology (ESMO), Association of Cancer Physicians, Association of European Cancer Leagues, Cancer Australia, Cancer Council Australia, Canadian Cancer Society, Health Canada, e Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (Perú). Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún, en ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov) y en el International Clinical Trials Registry Platform de la Organización Mundial de la Salud (http://apps.who.int/trialsearch/) que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación (Jones et al. 2014). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica, sin restricción temporal ni de idioma, relacionada al uso de octreotide LAR comparado con placebo en pacientes adultos con tumor neuroendocrino gastrointestinal o de origen primario desconocido, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo. En la presente sinopsis se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión: CONCLUSIONES: En el presente documento se evaluó la evidencia científica publicada hasta febrero 2019 en relación al uso de octreotide LAR comparado con placebo en pacientes adultos con tumor neuroendocrino gastrointestinal o de origen primario desconocido, bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo. A la fecha, la evidencia acerca del uso de octreotide LAR para la población de la pregunta PICO de interés del presente dictamen, recaen sobre un ECA fase III (PROMID). El estudio PROMID publicado por Rinke et al. (2009 y 2017), es un ensayo clínico de fase III aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, financiado por Novartis, en el cual se evaluó la eficacia y seguridad de octreotide LAR en pacientes con TNE del intestino medio o de origen desconocido. Se evaluó como desenlace primario al tiempo hasta la progresión tumoral y como desenlaces secundarios a la sobrevida global, la calidad de vida, la reducción de los síntomas carcinoides, y los eventos adversos. Los resultados de eficacia no mostraron diferencias estadísticamente significativas en la sobrevida global entre octreotide LAR y placebo al término del estudio ni en los promedios de las puntuaciones del cuestionario QLQ-C30 ni en la respuesta sintomática de reducción del rubor, reducción de deposiciones, y dolor abdominal. El principal resultado de octreotide LAR se basa en el efecto encontrado en la TTP, sin embargo, el valor clínico de este desenlace es cuestionable debido a su baja correlación con desenlaces de relevancia clínica como la SG o calidad de vida. Finalmente, no se encontraron diferencias en la frecuencia de eventos adversos entre octreotide LAR y placebo. De este modo, octreotide LAR en TNE intestinal o de origen primario desconocido, bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo, no ha demostrado tener un beneficio positivo en la sobrevida global o en la calidad de vida comparado con placebo, ni en desenlaces de interés para la pregunta PICO del presente dictamen como el control de síntomas neuroendocrinos. Octretida LAR solo ha mostrado tener efectos en desenlaces de cuestionable relevancia clínica como el tiempo hasta la progresión tumoral, para el cual la evidencia disponible actualmente no ha mostrado una asociación predictiva con una mejor sobrevida global o calidad de vida. En consecuencia, la evidencia proveniente del estudio PROMID no permite identificar un beneficio neto de octreotide LAR, frente al placebo, en nuestra población y desenlaces de interés. Así, en la actualidad, con la evidencia disponible, no se disponen de los argumentos técnicos que respalden una recomendación favorable para el uso de octreotide LAR en la población de la pregunta PICO de interés el presente dictamen. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no recomienda el uso de octreotide LAR en pacientes adultos con TNE intestinal o de origen primario desconocido, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo.
Subject(s)
Humans , Octreotide/therapeutic use , Neuroendocrine Tumors/drug therapy , Gastrointestinal Neoplasms/drug therapy , Efficacy , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
INTRODUCCIÓN: Los tumores neuroendocrinos del páncreas (TNEP) son neoplasias infrecuentes que se originan del tejido endocrino pancreático, representan el 1 a 2 % de todos los casos de tumores pancreáticos y tienen una incidencia menor a un caso por 100 000 individuos/año. Aparecen con mayor frecuencia en la cuarta década de vida, y algunos TNEP se asocian con endocrinopatías hereditarias. Para el tratamiento de los TNEP bien diferenciados, metastásico o no resecable, en EsSalud se cuenta con octreotide (análogo de somatostatina) 0.2 mg/ml, y octreotide acetato 20 mg de liberación lenta (en adelante octreotide LAR); sin embargo, en los últimos años se autorizaron para comercialización otros análogos de somatostatina que han sido propuestos como una alternativa terapéutica de primera línea para este grupo de pacientes. Ante ello, es necesario evaluar si las nuevas alternativas terapéuticas presentan un mejor beneficio clínico y adecuado perfil de seguridad en pacientes que por sus características clínicas sean candidatos a recibirlas. OBJETIVO: Evaluar la mejor evidencia disponible a la fecha sobre la eficacia y seguridad del uso de lanreotida comparado con octreotide LAR en pacientes adultos con diagnóstico de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Lanreotida es un octapéptido análogo de la somatostatina natural que inhibe procesos endocrinos, neuroendocrinos, exocrinos y paracrinos. Su mecanismo de acción parece ser similar a la somatostatina natural. Tiene gran afinidad por los receptores de la somatostatina 2 y 5, y en menor grado por los receptores 1, 3 y 4, mostrando mayor actividad que la somatostatina natural y mayor duración de la acción en estudios preclínicos. METODOLOGÍA: Se incluye en el presente dictamen, la revisión de la literatura publicada a enero 2019 (incluyó alertas diarias de PubMed sobre nuevas publicaciones) y la síntesis de resultados sobre el uso de lanreotida comparado con octreotide LAR para el tratamiento de pacientes adultos con tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico, no resecable, sin tratamiento sistémico previo. En tal sentido, no se identificó evidencia específica que compare lanreotida con octreotide. RESULTADOS: Considerando que el único ECA de fase III (Caplin et al., 2014) que podría responder la pregunta PICO, incluyó pacientes que recibieron lanreotida vs. placebo en el tratamiento de tumores neuroendocrinos; se decidió reportar dicho estudio (estudio CLARINET), que incluyó un 44.6 % de pacientes con TNEP (la población de interés en la pregunta PICO del presente dictamen). Así, el presente dictamen incluye tres GPC (National Comprehensive Cancer Network, 2018; Singh et al., 2017; Alberta Health Services, 2015), tres ETS (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, 2017; Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS, 2018; Ministerio de Salud de Chile, 2017), y un ECA fase III del cual se derivaron dos publicaciones (Caplin et al., 2014; Caplin et al., 2016). Todas las recomendaciones y/o resultados presentados en las GPC y ETS incluidas en el presente dictamen se basaron en los hallazgos del estudio CLARINET (2014) que evaluó la eficacia y seguridad de lanreotida 120 mg por vía subcutánea profunda cada 28 días frente placebo en pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados, bien o moderadamente diferenciados. En relación a las GPC identificadas, dos de ellas (National Comprehensive Cancer Network 2018 y Alberta Health Services 2015) consideran a lanreotida y octreotide como alternativas de tratamiento en pacientes con TNEP avanzando o metastásico, bien o moderadamente diferenciado, no resecable, sin tratamiento sistémico previo. Asimismo, una tercera guía (Singh et al., 2017) no emite recomendaciones a favor o en contra del uso de análogos de somatostatina. Por otro lado, todas las ETS incluidas concuerdan en sus hallazgos acerca de la falta de beneficios de lanreotida en la sobrevida global (SG) de pacientes con tumores neuroendocrinos; sin embargo, el Ministerio de Salud de Chile decidió su financiamiento considerándolo como de alto costo. CONCLUSIONES: En el presente documento se evaluó la evidencia científica publicada hasta enero 2019 en relación al uso de lanreotida en pacientes adultos con diagnóstico de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo. En tal sentido, no se identificó evidencia específica que compare lanreotida con placebo. A la fecha, la evidencia acerca del uso de lanreotida en tumores neuroendocrinos, recaen sobre un ECA (estudio CLARINET) publicado por Caplin et al., 2014, que lo compara con placebo y donde solo se incluyeron cerca de 45 % de pacientes con TNEP. Al respecto, se debe tener en consideración que la pregunta PICO del presente dictamen incluye a paciente con TNEP en los cuales se plantea como comparador a octreotide LAR (tecnología sanitaria disponible en EsSalud), por lo cual no se tienen ensayos clínicos que permitan responder directamente a la pregunta PICO. En relación a las GPC identificadas, dos de ellas (NCCN 2018 y Alberta Health Services 2015) consideran a lanreotida y octreotide como alternativas de tratamiento en pacientes con TNEP avanzando o metastásico, bien o moderadamente diferenciado, no resecable, sin tratamiento sistémico previo. Una tercera guía (Singh et al., 2017) no brinda recomendaciones a favor o en contra de las dos alternativas. Por su parte, las ETS identificadas concuerdan en sus hallazgos acerca de la falta de beneficios de lanreotida en la SG como desenlace clínico de relevancia para el paciente. El Ministerio de Salud de Chile decidió financiar a lanreotida para el tratamiento de tumores neuroendocrinos, considerándola como un medicamento de alto costo. Por otro lado, CONITEC acordó no recomendar la inclusión de lanreotida para el tratamiento de tumores neuroendocrinos gastropancreáticos en el sistema de salud de Brasil. El resultado de un análisis por subgrupo (que puede ser considerado como exploratorio ya que el estudio no fue diseñado para evaluar diferencias en esta subpoblación) en pacientes con TNEP en el estudio CLARINET mostró que no existen diferencias significativas entre lanreotida y placebo en la SLP (desenlace primario del estudio CLARINET). El estudio no reportó resultados de desenlaces clínicamente relevantes como SG o calidad de vida en la población de interés de la pregunta PICO. No se encontraron diferencias en la SG, calidad de vida o eventos adversos serios en la población total del estudio con tumores neuroendocrinos. En consecuencia, la evidencia proveniente del estudio CLARINET no permite identificar un beneficio neto de lanreotida, aun frente al placebo, en nuestra población de interés. En cuanto al desenlace considerado en la pregunta PICO sobre la mejora en la calidad de vida para el paciente por tener menor frecuencia de aplicación y vía de administración más conveniente, la evidencia disponible no hace mención sobre la superioridad lanreotida en este desenlace. placebo, en nuestra población de interés. Así, no se puede tener en este momento, con la evidencia disponible, los argumentos técnicos que respalden su uso de lanreotida en los pacientes con tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo incluidos, más aún cuando se dispone de una alternativa terapéutica en EsSalud del mismo grupo farmacológico (octreotide LAR) que es recomendada por las principales guías internacionales. Por lo expuesto, y con la evidencia disponible sobre la tecnología evaluada, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de lanreotida para el tratamiento de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo.
Subject(s)
Humans , Pancreatic Neoplasms/drug therapy , Somatostatin/analogs & derivatives , Neuroendocrine Tumors/drug therapy , Neoplasm Metastasis , Technology Assessment, Biomedical , Cost Efficiency AnalysisABSTRACT
CONTEXTO: Os tumores neuroendócrinos gastrintestinais e do pâncreas constituem um grupo heterogêneo de tumores com origem no sistema neuroendócrino difuso do trato gastrintestinal e de células neuroendócrinas ou pluripotentes do pâncreas. A maioria ocorre no jejuno, íleo, cólon e reto. As prevalências variam de 20 a 35 por 100.000, enquanto as incidências entre 2,5 a 5,25 por 100.000 pessoas/ano. A histopatologia tumoral, o tamanho e a extensão, comprometimento locorregional e presença de metástases hepáticas são fundamentais para o diagnóstico, prognóstico e para o planejamento da conduta terapêutica. Essas características influenciam na sobrevida global. Dessa forma, os tumores podem ser classificados em diferenciados de grau 1 (G1) e grau 2 (G2) ou pouco diferenciados de grau 3 (G3) e ainda nos estádios I a IV de acordo com comprometimento locorregional e presença de metástase. Os tumores mais diferenciados, em estádios menores e sem metástases hepáticas tem melhor prognóstico com maior sobrevida global. Esses tumores em função de suas características geralmente não são diagnosticados até que a doença envolva outros órgãos (dor e obstrução) ou na presença de metástases hepáticas, com prejuízo ao funcionamento desse órgão. A mediana da sobrevida global em indivíduos com tumores bem ou moderadamente diferenciados e com metástases distantes é de 33 meses. TECNOLOGIA: Acetato de Lanreotida. INDICAÇÃO: Tratamento de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos irressecáveis metastáticos. PERGUNTA: "Análogos de somatostatina são eficazes e seguros no tratamento de adultos diagnosticados com tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos irressecáveis localmente avançados ou metastáticos ou ativos após a cirurgia?" EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi construída estratégia e conduzida busca estruturada. Recuperaramse 7 estudos clínicos e outros estudos de extensão e de análise de subgrupos. Os participantes tinham tumores neuroendócrinos irressecáveis localmente avançados ou metastáticos de graus 1 ou 2, com as lesões primárias localizadas principalmente no intestino médio e pâncreas e com metástases majoritariamente hepáticas. Em dois estudos com melhor qualidade metodológica compararam-se os análogos de somatostatina (AS) lanreotida e octreotida com placebo em participantes não tratados anteriormente. Não há estudos de comparação direta entre esses dois medicamentos. Pode-se observar um efeito de ambos os AS na sobrevida livre de progressão, de forma que a chance de progressão tumoral ou morte foi 68% menor, a qualquer tempo, no grupo que recebeu octreotida LAR em relação ao grupo que recebeu placebo (HR 0,32; IC 95% 0,19 a 0,55; P=0,000015) e 53% menor no grupo que recebeu lanreotida em comparação com placebo (HR 0,47; IC 95% 0,30 a 0,73). Em indivíduos com progressão da doença em uso de análogos de somatostatina há evidência de qualidade metodológica mais limitada de que a associação de octreotida e everolimo traga maior benefício na sobrevida livre de progressão que o uso de octreotida isolado. Não foram relatados casos de regressão tumoral e poucos com resposta parcial sendo o principal efeito dos medicamentos o de estabilização dos tumores avaliado por critérios radiológicos. Pela análise de evidência de baixa qualidade metodológica não se observa efeito desses medicamentos na sobrevida global dos participantes. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi elaborado estudo de custo-efetividade para comparar o uso de lanreotida de liberação prologada com a conduta expectante em modelo de Markov. Os desfechos avaliados foram sobrevida global e anos de vida ajustados pela qualidade em 6 e 30 anos. As razões incrementais de custo-efetividade foram de R$ 52.775,13 e R$ 40.478,00 por ano de vida ganho nos horizontes temporais de 6 e 30 anos, respectivamente. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante conduziu uma análise de impacto orçamentário na perspectiva do SUS projetando os gastos de uma possível incorporação de lanreotida de liberação prolongada (120 mg) para tratamento de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos no período de cinco anos em comparação com a conduta expectante. Utilizando-se o pressuposto de 100% de utilização do medicamento pelo sistema de saúde obteve-se como resultado impactos orçamentários incrementais de R$ 103,63 milhões no primeiro ano e de R$ 674,00 milhões como acumulado para os cinco anos. Aplicando-se taxas de difusão e pressupondo uma utilização gradual do medicamento obtêm-se impactos orçamentários incrementais de R$ 18,6 milhões para o primeiro ano e de R$ 252,00 milhões para os cinco anos. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: Os membros do plenário da CONITEC decidiram na 62ª reunião ordinária da Comissão em 6 de dezembro de 2017, por unanimidade, não criar um novo procedimento específico para tratamento de tumores neuroendócrinos com lanreotida, entendendo que já existe procedimento no SUS para tratamento desses tumores. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública nº 02/2018 foi realizada entre os dias 18/01/2018 e 06/02/2018. Foram recebidas 75 contribuições, sendo 22 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 53 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela consulta pública, o plenário da CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a sua recomendação inicial pela não incorporação do medicamento. Propôs-se como possibilidade a revisão do procedimento (quimioterapia paliativa de apudoma/tumor neuroendócrino) para que se avalie a real necessidade de alteração do valor e das especificações frente aos novos tratamentos aprovados para os tumores neuroendócrinos irressecáveis. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 64ª reunião ordinária, no dia 07 de março de 2018, deliberaram por unanimidade recomendar a não criação de procedimento quimioterápico específico para o uso da lanreotida para tratamento de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 336/2018 pela não incorporação da tecnologia. DECISÃO FINAL: O Secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde, por meio da Portaria SCTIE/MS nº 16, de 27 de abril de 2018, publicada no DOU nº 82 de 30 de abril de 2018, Seção I, tornou pública a decisão de não criar procedimento quimioterápico específico para o uso do Acetato de Lanreotida para tratamento de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos.(AU)
Subject(s)
Humans , Neoplasm Metastasis , Neuroendocrine Tumors/drug therapy , Pancreatic Neoplasms/drug therapy , Somatostatin/analogs & derivatives , Somatostatin/therapeutic use , Brazil , Cost-Benefit Analysis/economics , Technology Assessment, Biomedical , Unified Health SystemABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de sunitinib en pacientes adultos con diagnóstico de TNEP bien diferenciado, metastásico, no resecable, con progresión de enfermedad a al menos dos líneas de tratamiento (octreotide y quimioterapia). Los tumores neuroendocrinos del páncreas (TNEP), también conocidos como tumores de las células de los islotes, son neoplasias poco frecuentes que se derivan del tejido endocrino pancreático. Pueden manifestarse a cualquier edad, aunque son más frecuentes a partir de la cuarta década de vida. La presentación clínica es tipificada como tumores funcionales y no funcionales. En etapas tardías de la enfermedad, el tumor origina manifestaciones notables con dolor abdominal. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Sunitinib (Sutent®) es un tipo de terapia dirigida que inhibe múltiples receptores tirosina quinasa que están implicados en el crecimiento tumoral, la neoangiogénesis y la progresión a metástasis del cáncer. Bloquea la activación de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), receptores de los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR), del receptor de factor de células madre (KIT), de la tirosinkinasa 3 tipo Fms (FLT3), del factor estimulador de colonias (CSF-1R), y del receptor del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (Pfizer 2014). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de sunitinib en pacientes adultos con diagnóstico de TNEP bien diferenciado, metastásico, no resecable, con progresión de enfermedad a al menos dos líneas de tratamiento (octreotide y quimioterapia). Asimismo, con el propósito de complementar la evidencia y describir la tecnología sanitaria de interés, se revisó en primer lugar la información de etiqueta disponible por entes reguladores y normativos de autorización comercial como la FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. RESULTADOS: A la fecha, la evidencia acerca del uso de sunitinib en la población de la pregunta PICO de interés, recae sobre un ensayo clínico aleatorizado (ECA) que no especifica si los pacientes progresaron a dos líneas de tratamiento. Cabe precisar que, sus resultados deben ser interpretados teniendo en cuenta sus diversas limitaciones metodológicas, y resultados que no se diferencian del comparador en desenlaces clínicos de interés como la sobrevida global y calidad de vida. A cinco años de seguimiento, luego de culminar tempranamente el estudio, no se encontraron diferencias entre sunitinib y placebo en la sobrevida global (SG) (HR de muerte de 0.73; IC 95 %: 0.50-1.06; p=0.094) en el análisis en la población por intención a tratar (ITT), y esta diferencia se mantiene luego de ajustar por el cruzamiento de pacientes que recibieron placebo en la fase de etiqueta abierta. De modo similar no se encontró un beneficio positivo en la calidad de vida con el uso de sunitinib. CONCLUSIONES: A la fecha, la evidencia acerca del uso de sunitinib en la población de la pregunta PICO de interés, recaen sobre un ECA que no especifica si los pacientes progresaron a dos líneas de tratamiento. Cabe precisar que, sus resultados deben ser interpretados teniendo en cuenta sus diversas limitaciones metodológicas y resultados no favorables en desenlaces clínicos de interés. A cinco años de seguimiento, luego de culminar tempranamente el estudio, no se encontraron diferencias entre sunitinib y placebo en la SG (HR de muerte de 0.73; IC 95 %: 0.50-1.06; p=0.094) en el análisis por ITT, y esta diferencia se mantiene luego de ajustar por el cruzamiento de pacientes que recibieron placebo en la fase de etiqueta abierta. De modo similar no se encontró un beneficio positivo en la calidad de vida con el uso de sunitinib. Un nuevo tratamiento oncológico debe permitirle al paciente vivir más tiempo y mejor, siendo así, los ECA en oncología deben demostrar beneficios en la sobrevida global y la calidad de vida como desenlaces clínicamente relevantes. Por consiguiente, establecer medidas de eficacia por medio de otros desenlaces como la SLP, deben ser validados previamente para establecer si podrían ser usados como sustitutos de la SG. No obstante, la validez de la SLP como un desenlace subrogado de la SG o de la calidad de vida, no ha sido establecida en ensayos clínicos en pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados o con adecarcinomas pancreáticos metastásicos. Dentro de las principales limitaciones del estudio publicado por Raymond et al., se tiene que se trata de un estudio que fue detenido tempranamente, lo cual podría sobreestimar sus resultados. Además, se presentó una violación al protocolo al incluir un paciente con un menor estado funcional y un desbalance entre los pacientes incluidos que presentaron mayores metástasis extrahepáticas y mayor tiempo de enfermedad en el grupo de pacientes tratados con placebo. Esto, junto con el mayor número de pacientes descontinuaron el estudio en el grupo que recibió sunitinib, así como, del tipo de eventos adversos serios reportados tanto para placebo como sunitinib; no permitiría estimar con certeza un balance de riesgo-beneficio. A todo lo anterior se suma, que la estimación del RR para eventos adversos serios para sunitinib, obtuvo un intervalo de confianza al 95 % muy cercano al uno (como límite de no diferencia) y un valor p cercano al límite habitual de 0.05. Además, se debe tener en consideración que no se dispone de evidencia que demuestre la eficacia y seguridad de sunitinib en pacientes con TNEP bien diferenciado, metastásico, no resecable, con progresión de enfermedad en al menos dos líneas de tratamiento (octreotide y quimioterapia). A la fecha, no existen argumentos técnicos que permitan sustentar un beneficio neto a favor del uso de sunitinib en pacientes con TNEP bien diferenciado, metastásico, no resecable, con progresión de enfermedad en al menos dos líneas de tratamiento (octreotide y quimioterapia), sobre desenlaces de relevancia, tales como, la sobrevida global o calidad de vida o certeza acerca de un perfil adecuado de seguridad. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de sunitinib en pacientes adultos con diagnóstico de tumor neuroendocrino de páncreas bien diferenciado, metastásico, no resecable, con progresión de enfermedad en al menos dos líneas de tratamiento (octreotide y quimioterapia).
Subject(s)
Humans , Pancreatic Neoplasms/drug therapy , Octreotide/therapeutic use , Neuroendocrine Tumors/drug therapy , Sunitinib/therapeutic use , Technology Assessment, Biomedical , Cost Efficiency AnalysisABSTRACT
INTRODUCCIÓN: Los Tumores Neuroendocrinos (TNE) son un grupo heterogéneo de neoplasias poco frecuentes provenientes del sistema neuroendocrino, las que se pueden presentar en una gran variedad de órganos. Estos tumores representan el 0,49% de las neoplasias en general, y generalmente, se dividen en aquellos provenientes del tubo digestivo, torácicos o pulmonares, y de otras ubicaciones. La edad media de diagnóstico está en la quinta década de la vida y su pronóstico es, en general, mejor que el de otros cánceres, no obstante, esto dependerá del sitio de localización del tumor. Generalmente, los TNE se relacionan a la presencia de otras neoplasias no neuroendocrinas, cursando una forma indolente al ser tumores poco sintomáticos, lo que demora en su diagnóstico. De esta forma, suelen diagnosticarse clínicamente por sus metástasis o manifestaciones clásicas, mientras que un menor grupo de pacientes se diagnostica de manera casual a modo de hallazgo clínico, al realizar una endoscopia o una cirugía. Se estima que la incidencia anual de tumores neuroendocrinos es de aproximadamente 5 x 100.000 habitantes y de estos pacientes, la metástasis puede ocurrir entre el 50% a 80% de los pacientes. Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Octreotide y Lanreotide son antagonistas de la somatostatina (SA), los cuales son usados para reducir la producción excesiva de hormonas en presencia de un TNE. Everolimus es un inhibidor de la proteína mTOR (mammalian Target of Rapamycin). Su efecto es anti angiogénico, ayudando a detener o hacer más lento el crecimiento del cáncer. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Octreotide: Se identificaron 4 revisiones sistemáticas que incluyeron 1 estudio primario en pacientes con TNE avanzados (inoperables o metastásicos), originados en intestino medio (excluyeron páncreas, tórax y otros orígenes), bien diferenciados. Octreotide disminuiría la proporción de pacientes que progresan sus tumores. Lanreotide: Se encontraron 3 revisiones que incluyen 1 estudio primario en adultos con tumores neuroendocrinos irresecables o metastásicos, bien o moderadamente diferenciados no funcionantes. Lanreotide probablemente disminuye la proporción de pacientes que progresan en su enfermedad. Everolimus: Se encontraron 3 revisiones sistemáticas que incluyen un estudio primario que incluyó adultos con tumores neuroendocrinos avanzados (irresecables o metastásicos), bien diferenciados (grado 1 ó 2 de la OMS), no funcionantes, confirmados patológicamente, pulmonares o digestivos, progresando radiológicamente durante los últimos 6 meses. Everolimus reduciría la proporción de pacientes que progresa en su enfermedad. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: La cirugía es la piedra angular en el manejo de los TNE. Se ha demostrado que la exploración quirúrgica temprana de los pacientes aumenta significativamente la supervivencia. Para pacientes con enfermedad avanzada o irresecable, el manejo es interdisciplinario. Las terapias locales pueden ayudar en pacientes seleccionados (ej. para control de metástasis hepáticas), pero el tratamiento sistémico predomina; éste se elige principalmente según la presencia de síntomas producto de la hipersecreción hormonal (que se tratan con análogos de somatostatina), y el grado de diferenciación del tumor. Del punto de vista de la terapia sistémica antineoplásica, los TNE bien y moderadamente diferenciados responden poco a quimioterapia citotóxica, pudiendo tratarse con análogos de somatostatina (octreotide y lanreotide), radiofármacos (lutecio 177), y otras terapias molecularmente dirigidas. En aquellos tumores poco diferenciados que poseen peor pronóstico, se requiere de quimioterapia [9]. Además, se han empezado a utilizar nuevos tratamientos como el sorafenib, Everolimus y los inhibidores Mtor. Si bien la indicación específica de los tratamientos avala su uso en TNE metastásicos bien diferenciados, clínicamente la elección de los tratamientos se clasifica de acuerdo a la funcionalidad del tumor. En el caso de tumores funcionales, generalmente se prefiere el uso de Octreotide LAR, mientras que en tumores no funcionales se prefiere el uso de Lanreotide y Everolimus. En el caso de TNE pancreáticos (independiente de su diferenciación y funcionalidad), las alternativas terapéuticas incluirían la quimioterapia, Everolimus, Lanreotide y Sunitinib. Actualmente, existe cobertura de Sunitinib y Everolimus para pacientes con TNE pancreáticos irresecable/metastásico, bien diferenciados y con enfermedad progresiva por la Ley Ricarte Soto. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.
Subject(s)
Humans , Octreotide/therapeutic use , Neuroendocrine Tumors/drug therapy , TOR Serine-Threonine Kinases/antagonists & inhibitors , Everolimus/therapeutic use , Technology Assessment, Biomedical , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de everolimus en pacientes con tumor neuroendocrino, metastásico con progresión a octreotide. Así, el Dr. Miguel Ángel Ticona Castro, médico oncólogo del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins de la Red Prestacional Rebagliati, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envía al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI las solicitudes de uso del producto farmacéutico everolimus no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. OBJETIVO: El objetivo del presente dictamen preliminar fue evaluar la eficacia y seguridad del uso de everolimus, comparado con mejor terapia de soporte, en pacientes adultos con tumor neuroendocrino (TNE) gastrointestinal, pulmonar y de páncreas. de bajo grado y grado intermedio. metastásico con progresión a octreótide.Debido a que no se identificó evidencia específica que evalúe pacientes con TNE con enfermedad progresiva tras uso de octreótide, se optó por ampliar el criterio de "progresivo a octreótide" a "progresivo a cualquier línea de tratamiento incluyendo análogos de somatostatina. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Everolimus es un inhibidor selectivo de mTOR, que es una serina-treonina-quinasa clave, cuya actividad suele estar desregulada en varios tipos de cánceres humanos (EMA 2017, Thompson et al. 2012). Everolimus reduce los niveles del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que potencia los procesos angiogénicos del tumor (EMA 2017). METODOLOGÍA: Se incluyeron dos guías de práctica clínica (GPC) desarrolladas por NCCN (2017) y por CCO (2016): cinco evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS), una desarrollada por NICE, dos por CADTH y dos por SMC: y dos ensayos clínicos de fase III (RADIANT-3 y RADIANT-4). Respecto a las GPC seleccionadas en este documento, ambas GPC hacen en general recomendaciones favorables para el uso de everolimus en esta patología en base a los resultados de los estudios RADIANT-3 y RADIANT-4. RESULTADOS: Tomando en cuenta los resultados de ambos ensayos clínicos, la evidencia en general muestra que el uso de everolimus para TNE tiene un efecto en desenlaces clínicos intermedios subrogados como la sobrevida libre de progresión (SLP) y la respuesta objetiva. Este efecto. sin embargo. no se ha visto traducido, al menos en base a la información publicada disponible al momento, en un efecto sobre desenlaces clínicos finales, de alta relevancia clínica desde la perspectiva del paciente, como es la sobrevida global (SG) y la calidad de vida. Específicamente, no se ha encontrado diferencia entre el efecto producido por everolimus y el producido por el placebo para SG tanto en el RADIANT-3 como para el RADIANT-4. Para la calidad de vida no se tiene información del RADIANT-3, mientras que el RADIANT-4 no encuentra diferencias entre los grupos comparados. Este hecho, de falta de consistencia entre lo que se encuentra para variables subrogadas y los desenlaces clínicos finales, no permite interpretar los resultados clínicos de everolimus como un beneficio clínicamente relevante desde la perspectiva del paciente, especialmente ante el hecho que la SLP, y la respuesta objetiva no han probado ser predictores confiables, como se espera de las variables subrogadas, de la sobrevida global y de la calidad de vida. Ante estas debilidades en el sustento de la eficacia de everolimus en este tipo de patologías, es de relevancia notar la sólida evidencia acerca de que este medicamento genera una alta frecuencia de eventos adversos, especialmente los que ponen en riesgo la vida de la persona (esto es, eventos adversos serios). Además, para el caso de TNE pancreático, de hecho, se ha visto un incremento en la probabilidad de muerte durante el tratamiento con everolimus tres veces mayor que la que se dio con placebo, lo que debe ser esclarecido en futuros ensayos clínicos. Así, la incertidumbre en el balance riesgo-beneficio del medicamento se ve acentuada por su perfil de seguridad, especialmente debido a su asociación causal con eventos adversos serios y muertes durante el tratamiento. Esto, junto con el alto costo de everolimus, hace que haya un alto riesgo de que su perfil de costooportunidad sea desfavorable para un sistema público de servicios de salud, como es EsSalud. Así, en este momento, con la evidencia disponible, no se tienen argumentos técnicos suficientes para sustentar una recomendación de uso de everolimus como tratamiento en este tipo de pacientes. CONCLUSIONES: El uso de everolimus para TNE solo ha demostrado tener un efecto en desenlaces clínicos intermedios subrogados como la SLP y la respuesta objetiva. Este efecto, sin embargo, no se ha visto traducido, al menos en base a la evidencia disponible al momento, en un efecto en desenlaces clínicos finales, de alta relevancia clínica desde la perspectiva del paciente, como es la sobrevida global y la calidad de vida, para los cuales no se ha encontrado diferencia entre el efecto producido por everolimus y el producido por el placebo. Este hecho, de falta de consistencia entre lo que se encuentra para variables subrogadas y los desenlaces clínicos finales, no permite interpretar de los resultados clínicos de everolimus como un beneficio clínicamente relevante desde la perspectiva del paciente, especialmente ante el hecho que la SLP, y la respuesta objetiva no han probado ser predictores confiables, como se espera de las variables subrogadas, de la sobrevida global y de la calidad de vida. Ante estas debilidades en el sustento de la eficacia de everolimus en este tipo de patologías, es de relevancia notar la sólida evidencia acerca de que este medicamento genera una alta frecuencia de eventos adversos, especialmente los que ponen en riesgo la vida de la persona (EAS). Además, para el caso de TNE pancreático, de hecho se ha visto un incremento en la probabilidad de muerte durante el tratamiento con everolimus tres veces mayor que la que se dio con placebo, lo que debe ser esclarecido en futuros ensayos clínicos. La incertidumbre en el balance riesgo-beneficio del medicamento se ve acentuada por su perfil de seguridad, especialmente debido a su asociación causal con eventos adversos serios y muertes durante el tratamiento. Esto, junto con el alto costo de everolimus, hace que haya un alto riesgo de que su perfil de costooportunidad sea desfavorable para un sistema público de servicios de salud, como es EsSalud. Así, en este momento, con la evidencia disponible, no se tienen argumentos técnicos suficientes para sustentar una recomendación favorable de uso del everolimus como tratamiento en este tipo de pacientes. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de everolimus en el tratamiento de pacientes con tumor neuroendocrino gastrointestinal, pulmonar y de páncreas, de grado bajo o intermedio, metastásico con progresión a octreótide.
Subject(s)
Humans , Everolimus/therapeutic use , Gastrointestinal Neoplasms , Lung Neoplasms , Neuroendocrine Tumors/drug therapy , Pancreatic Neoplasms , Cost-Benefit Analysis/economics , Technology Assessment, BiomedicalABSTRACT
INTRODUCCIÓN: Los tumores neuroendocrinos (TNE) también conocidos como tumores carcinoides, constituyen un grupo heterogéneo de tumores, poco frecuentes, ya que representan el 1 al 2% de los tumores digestivos y el 0.19% de los tumores en general. Se originan en células neuroendocrinas con una amplia distribución, incluyendo ganglios y paraganglios, glándulas endocrinas (hipófisis, médula adrenal, páncreas), piel y numerosos órganos con células dispersas (tubo digestivo, tracto biliar, pulmón y bronquios, timo, sistema urogenital). La sobrevida depende principalmente del tamaño tumoral (influido por la velocidad de crecimiento y grado de diferenciación) y la presencia de metástasis. Los principales sitios de metástasis son los ganglios linfáticos del mesenterio, hígado, pulmón y peritoneo. TECNOLOGÍAS SANITARIAS EVALUADAS: Octreotide - Lanreotide - Sunitinib Everolimus. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Al comparar Octreotide versus placebo como terapia antitumoral en pacientes portadores de TNE avanzados, con síndrome de carcinoide, se concluye que Octreotide no disminuye la mortalidad y probablemente se asocia a un mínimo o nulo aumento de los efectos adversos. Por su parte, al comparar Lanreotide con placebo, en pacientes con TNE digestivos avanzados, bien o moderadamente diferenciados se encuentra que Lanreotide probablemente no disminuye la mortalidad y probablemente no se asocia a efectos adversos severos. En el caso de Sunitinib, al compararse versus placebo en pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos avanzados bien diferenciados, la evidencia señala que Sunitinib disminuye la mortalidad y que los efectos adversos severos fueron menores en los pacientes que recibieron sunitinib. Al comparar Everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, pancreáticos, con enfermedad en progresión, se concluye que Everolimus disminuye la mortalidad y aumentan los efectos adversos severos. Finalmente, al comparar everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, digestivos (no pancreáticos) o pulmonares, con enfermedad en progresión, se puede afirmar que Everolimus no disminuye la mortalidad y aumenta los efectos adversos severos. ANÁLISIS ECONÓMICO: No se encontró evidencia de costo efectividad para lanreotide. En el caso de octreotide sólo se encontró un estudio de costo minimización que fue descartado por el CADTH debido a limitaciones metodológicas. En lo que atañe a sunitinib y everolimus si se encontró evidencia de costo efectividad. En estudio para Canadá, tanto sunitinib y everolimus resultaron ser no costo efectivos dado el umbral de costo efectividad de dicho país. En contraste, en estudios realizados para EE.UU y Reino Unido, los resultados indican que everolimus y sunitinib resultan costo efectivos. En particular, en el caso de Reino Unido everolimus y sunitinib resultan ser costo efectivos para tumores neuroendocrinos pancreáticos y everolimus es costo efectivo para tumores neuroendocrinos pulmonares y gastrointestinales, dado su umbral de costo efectividad. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.
Subject(s)
Humans , Somatostatin/analogs & derivatives , Octreotide/therapeutic use , Neuroendocrine Tumors/drug therapy , Everolimus/therapeutic use , Technology Assessment, Biomedical/economics , Health Evaluation/economicsABSTRACT
INTRODUCCIÓN: Los tumores neuroendocrinos (TNE) también conocidos como tumores carcinoides, constituyen un grupo heterogéneo de tumores, poco frecuentes, ya que representan el 1 al 2% de los tumores digestivos y el 0.19% de los tumores en general. Se originan en células neuroendocrinas con una amplia distribución, incluyendo ganglios y paraganglios, glándulas endocrinas (hipófisis, médula adrenal, páncreas), piel y numerosos órganos con células dispersas (tubo digestivo, tracto biliar, pulmón y bronquios, timo, sistema urogenital). La sobrevida depende principalmente del tamaño tumoral (influido por la velocidad de crecimiento y grado de diferenciación) y la presencia de metástasis. Los principales sitios de metástasis son los ganglios linfáticos del mesenterio, hígado, pulmón y peritoneo. Conocer la incidencia y prevalencia exacta de este tipo de tumores es difícil porque hasta hace poco se contaba con escasos registros y las diferentes nomenclaturas utilizadas dificultan el análisis de los registros y las comparaciones de datos (2). Sobre la base del estudio desarrollado en población estadounidense, por el Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER), en el que analizaron retrospectivamente tanto la epidemiología como los factores pronósticos de todos los pacientes reportados con TNE desde 1973 al 2004 de este programa, se logró determinar una población portadora de esta patología de 35.618 casos. El 85% de los TNE se originan del tracto gastrointestinal, el 10% en pulmones, principalmente como carcinoide bronquial y el resto en laringe, timo, riñón, ovario, próstata y piel. La ubicación más frecuente en el tracto gastrointestinal, reportada por distintos estudios, se disputa entre el intestino delgado, recto y apéndice. La edad media de diagnóstico está en la quinta década de la vida y su pronóstico suele ser mejor que el de otros cánceres, especialmente aquellos del tipo "bien diferenciados". La incidencia global es un poco mayor en mujeres, con un 52%. Además, existen algunas localizaciones que se dan más frecuentemente en mujeres (estómago, apéndice y ciego) y otras en varones (duodeno, páncreas, yeyuno-íleon y recto). TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Octreotide; Se encuentra e indicado, acorde a ISP, para los siguientes subgrupos de pacientes: Tratamiento de pacientes con síntomas asociados con tumores gastroenteropancreáticos funcionales; Tratamiento de pacientes con tumores neourendocrinos avanzados del intestino o tumor primario de origen desconocido donde se han excluido los lugares de origen no intestinal. Lanreotide: Se encuentra registrado e indicado, acorde a ISP, para los siguientes subgrupos de pacientes: Tratamiento de los síntomas asociados a tumores neuroendocrinos (tumores carcinoides, vipomas, gastrinomas, glucagonomas e insulinomas). Sunitinib: Se encuentra registrado e indicado, acorde a ISP, para los siguientes subgrupos de pacientes: Tratamiento de tumores pancreáticos neuroendocrinos (pNET) bien diferenciados, no extraíbles por cirugía o metastásicos, con progresión de la enfermedad en adultos. Everolimus: Se encuentra registrado (ver número de registro en tabla 2) e indicado, acorde a ISP, para los siguientes subgrupos de pacientes: Tumores neuroendocrinos avanzados de origen gastrointestinal o pancreático. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Al comparar Octreotide versus placebo como terapia antitumoral en pacientes portadores de TNE avanzados, con síndrome de carcinoide, se concluye que Octreotide no disminuye la mortalidad y probablemente se asocia a un mínimo o nulo aumento de los efectos adversos. Por su parte, al comparar Lanreotide con placebo, en pacientes con TNE digestivos avanzados, bien o moderadamente diferenciados se encuentra que Lanreotide probablemente no disminuye la mortalidad y probablemente no se asocia a efectos adversos severos. En el caso de Sunitinib, al compararse versus placebo en pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos avanzados bien diferenciados, la evidencia señala que Sunitinib disminuye la mortalidad y que los efectos adversos severos fueron menores en los pacientes que recibieron sunitinib. Al comparar Everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, pancreáticos, con enfermedad en progresión, se concluye que Everolimus disminuye la mortalidad y aumentan los efectos adversos severos. Finalmente, al comparar everolimus con placebo en pacientes con TNE avanzados, bien o moderadamente diferenciados, digestivos (no pancreáticos) o pulmonares, con enfermedad en progresión, se puede afirmar que Everolimus no disminuye la mortalidad y aumenta los efectos adversos severos. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Cirugía: Dependiendo del tipo, tamaño, diferenciación del tumor y presencia de metástasis, entre otras variables, puede recomendarse el tratamiento quirúrgico. Quimioterapia: Dependiendo de las características del tumor pueden recomendarse diversos esquemas de quimioterapia para el tratamiento de tumores neuroendocrinos.Terapias farmacológicas dirigidas: Las terapias dirigidas contra el cáncer son fármacos u otras sustancias que bloquean el crecimiento y la diseminación del cáncer al interferir en moléculas específicas. Entre estos medicamentos se encuentran Sunitinib, Bevacizumab, Inhibidores mTOR, Temsirolimus, Everolimus, entre otros. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Los resultados de la recopilación de la evidencia son presentados para cada una de las tecnologías evaluadas. La información presentada fue extraída de 17 revisiones sistemáticas publicadas entre los años 2012 y 2017. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.
Subject(s)
Humans , Somatostatin/analogs & derivatives , Octreotide/therapeutic use , Neuroendocrine Tumors/drug therapy , Everolimus/therapeutic use , Sunitinib/therapeutic use , Technology Assessment, Biomedical , Cost-Benefit Analysis/economicsABSTRACT
INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de everolimus en combinación a octreótide, para el tratamiento de pacientes adultos con tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, sintomáticos, con enfermedad metastásica irresecable sin terapia sistémica previa. Aspectos Generales: Los Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TNEGEP) representan más del 50% de la totalidad de tumores neuroendocrinos (TNE), constituyéndose en el subgrupo más común (1). Estos tumores surgen de las células neuroendocrinas del sistema gastroenteropancreático y se caracterizan por la expresión de hormonas peptídicas de tipos celulares específicos y marcadores tumorales comunes para todos los TNE (sinaptofisina, cromogranina A). Tecnologia Sanitaria de Interés: Everolimus 10 mg: El Everolimus es un inhibidor de mTOR que se une con alta afinidad a la proteína de unión- FK506 12 (FKBP- 12), formando un complejo que inhibe la activación de mTOR. Esta inhibición reduce la actividad de los efectores de activación, lo que conduce a una obstrucción en la progresión de las células de la fase G1 a la fase S, y posteriormente la inducción de la detención del crecimiento celular y la apoptosis. Everolimus también inhibe la expresión del factor inducible por hipoxia, lo que lleva a una disminución en la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular. El resultado de la inhibición de mTOR por everolimus es una reducción en la proliferación celular, la angiogénesis y la captación de glucosa. METODOLOGIA: Se realizó una estrategia de búsqueda sistemática de la evidencia científica con respecto a Everolimus asociado a octreótide en pacientes con TNEP bien diferenciado con enfermedad metastásica irresecable sin terapia sistémica previa. Las siguientes fuentes fueron consultadas y revisadas con la finalidad de encontrar la mejor evidencia disponible: MEDLINE, (PubMed), LILACS (Biblioteca Virtual en Salud - BVS), COCHRANE LIBRARY, Food and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA), National Guideline Clearinghouse (NGC), Ministerio de Salud y Protección Social IETS Colombia,\r\nCMA Infobase de la Canadian Medical Association, Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda y la revisión. Así se consideraron los estudios que tuvieran como intervención everolimus en combinación a octreótide para el tratamiento de TNEP bien diferenciado, en pacientes sintomáticos con enfermedad metastásica irresecable sin terapia sistémica previa. CONCLUSIONES: La presente evaluación de tecnología sanitaria tuvo por objetivo la evaluación de la eficacia y seguridad de everolimus en combinación a octreótide en comparación con octreótide solo, para el tratamiento de pacientes adultos con tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, sintomáticos, con enfermedad metastásica irresecable sin terapia sistémica previa. Fueron incluidos un total de 4 publicaciones científicas (1 guía de práctica clínica, 1 revisión sistemática, 1 evaluación de tecnología sanitaria y 1 ensayo clínico). El IETSI no aprueba el uso de everolimus en combinación con octreótide para el tratamiento de pacientes adultos con TNEP bien diferenciado, sintomáticos, con enfermedad metastásica irresecable sin terapia sistémica previa.
Subject(s)
Humans , Neuroendocrine Tumors/drug therapy , Pancreatic Neoplasms/drug therapy , Everolimus/administration & dosage , Neoplasm Metastasis , Octreotide/administration & dosage , Technology Assessment, Biomedical , Treatment OutcomeABSTRACT
Objetivo: examinar los beneficios y riesgos del uso de everolimus para el tratamiento de pacientes con tumor de origen neuroendocrino metastásico bien diferenciado de grado bajo o grado intermedio (gastrointestinal, pulmonar, pancreático), como uno de los criterios para informar la toma de decisiones relacionada con la posible inclusión de tecnologías en el Plan Obligatorio de Salud, en el marco de su actualización ordinaria para el año 2015. Metodología: se realizó una búsqueda de evidencia publicada en los últimos 5 años en las bases de datos: MEDLINE, EMBASE, la Librería Cochrane y LILACS, así como consulta a expertos temáticos, productores y comercializadores de la tecnología de interés para la evaluación. Dos evaluadores de manera independiente, tamizaron las referencias obtenidas, resolviendo las discrepancias por consenso.\r\nResultados: se identificaron 89 publicaciones en las bases de datos consultadas, Fueron incluidas 3 publicaciones: un ensayo una revisión sistemática de la literatura (RSL), un estudio de comparación indirecta ajustada y pareada y un ensayo clínico aleatorizado (ECA). Hasta el momento de la elaboración de este informe, con las estrategias diseñadas para la búsqueda de evidencia, hay un ECA fase 3 que evalúa la intervención de interés para esta evaluación. Conclusiones: Los nuevos agentes de terapia dirigida se han desarrollado e investigado en estudios recientes, pero la mayoría de estos, en estudios no aleatorizados. De acuerdo con los dos ECA identificados por la RSL incluida en este informe, las tecnologías de interés para esta evaluación son opciones válidas y aplicables en la práctica diaria para pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos avanzados. Sin embargo, hay todavía varios aspectos no explorados tales como el posicionamiento óptimo de estas drogas entre sí y con respecto a la quimioterapia, a los radiofármacos o análogos de la somatostatina. Con los hallazgos aquí presentados no es posible obtener conclusiones sobre la eficacia comparativa para el tratamiento de pacientes con tumores metastásicos bien diferenciados de bajo grado o grado intermedio de origen neuroendocrino. Los resultados de seguridad muestran que los eventos adversos serios son más frecuentes en el grupo asignado a everolimus más octreotide APR que en el grupo asignado a placebo más octreotide APR. Los eventos adversos más frecuentes y conducentes al abandono del tratamiento con everolimus más octerotide APR son: fatiga, diarrea, deterioro general del estado físico, enfermedad pulmonar intersticial. Los eventos adversos grado 3 a 4 fue similar para las diferentes clases de agentes. Los agentes de quimioterapia tienen altos niveles de mielosupresión reversible, emesis (especialmente antes del uso de los antieméticos modernos) y toxicidad agente específica. Las terapias dirigidas (sunitib y everolimus tuvieron menos toxicidad grado 3 a 4 comparados con los agentes quimioterapéuticos.(AU)
Subject(s)
Humans , Neuroendocrine Tumors/drug therapy , Neoplasm Metastasis/diagnosis , Technology Assessment, Biomedical , Somatostatin/administration & dosage , Cost-Benefit Analysis , Diagnosis, Differential , Drug Therapy, Combination , Everolimus/administration & dosageABSTRACT
INTENSIDADE DAS RECOMENDAÇ~EOS: Fraca contra a tecnologia. TECNOLOGIA: Sunitinibe. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: Sunitinibe é um antineoplásico, inibidor de proteína quinase, que promove apoptose na célula maligna e reduz a proliferação. Ele é indicado para tratamento de pacientes com carcinoma de células renais, com tumores do estroma gastrointestinal após progressão da doença ou em casos de não tolerabilidade ao imatinibe, ou com tumor neuroendócrino pancreático (TNEP) não ressecável (aqueles que não podem ser operados). PERGUNTA: Sunitinibe é eficaz e seguro para o tratamento de pacientes com TNEP não ressecável? BUSCA E ANÁLISE DE EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram pesquisadas as bases de dados The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), Lilacs e Centre for Reviews and Dissemination (CRD). Foi realizada também busca manual nas referências dos estudos encontrados. Uma busca de Avaliações de Tecnologias de Saúde (ATS) foi realizada em sites da Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologias e Saúde (REBRATS) e de agências internacionais como Agencias y Unidades de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AUnETS/Espanha), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH/Canadá), National Institute for Clinical Excellence and Health (NICE/Reino Unido), Health Technology Assessment Programme (NIHR/Reino Unido) e Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC/Austrália). Foram considerados elegíveis estudos de coorte, ensaios clínicos, revisões sistemáticas e avaliações econômicas realizados em qualquer região geográfica, com pacientes de ambos os sexos, maiores de 18 anos, portadores de TNEP não ressecável. Foram selecionados estudos que comparassem a utilização de sunitinibe a qualquer outra intervenção terapêutica, a placebo ou a grupos sem intervenção terapêutica. Como desfechos foram considerados sobrevida livre de progressão, sobrevida geral, tempo para resposta, taxa de resposta objetiva, duração da resposta e eventos adversos. RESUMO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: Após leitura completa, foram selecionados cinco estudos, sendo um ensaio clínico fase III, dois ensaios clínicos fase II, uma comparação indireta pareada entre dois ensaios clínicos fase III e uma análise de custo- efetividade. A utilização desse medicamento proporcionou, em relação a placebo, maior sobrevida geral, maior sobrevida livre de progressão e melhor resposta ao tratamento. Comparado ao everolimo, não foram observadas diferenças significativas considerando a eficácia. Contudo, neutropenia e hipertensão foram significativamente mais associadas ao tratamento com sunitinibe comparado a everolimo. Ademais, a relação entre custo dos tratamentos e desfechos clínicos tende a desfavorecer o tratamento com sunitinibe. RECOMENDAÇÕES: Considerando a evidência científica disponível e sua qualidade metodológica, a intensidade da recomendação é fraca contra a utilização do sunitinibe como primeira escolha para tratamento de pacientes com TNEP não ressecáveis. Sua utilização somente é recomendada em casos de contraindicação ao tratamento com everolimo.(AU)
INTENSITY OF RECOMMENDATIONS: Weak against of technology. TECHNOLOGY: Sunitinib. CHARACTERIZATION OF TECHNOLOGY: Sunitinib is an antineoplastic, inhibitor of protein kinase inducing to malignant cell to enter apoptosis and reducing proliferation. It is indicated for the treatment of renal cell carcinoma, gastrointestinal stromal tumors after disease progression or in case of no tolerance to imatinib, and unresectable Pancreatic Neuroendocrine Tumor PNET (those that cannot be operated). QUESTION: Is sunitinib effective and safe for treating patients with unresectable PNET? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: the databases The Cochrane Library (via BIREME), Medline (via Pubmed), Lilacs and Centre for Reviews and Dissemination (CRD) were searched. Manual search was also performed the references of the studies found. A search of Health Technology Assessments (HTA) was held in the Brazilian Network for Technology Assessment and Health (REBRATS) and international agencies as agencies y units of Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AUnETS/Spain), Canadian Agency for Drugs sites and Technologies in Health (CADTH/Canada), National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE/UK), Health Technology Assessment Programme (NIHR/UK) and Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC/ Australia). Eligible cohort studies and clinical trials, systematic reviews and economic evaluations conducted in any geographic region, with patients of both sexes aged over 18 years, with unresectable PNET were considered. Studies comparing the use of sunitinib any other therapeutic intervention, placebo or no treatment intervention groups were selected. Outcomes were considered as progression-free survival, overall survival, time to response, objective response rate, duration of response and adverse events. SUMMARY OF RESULTS OF SELECTED STUDIES: After thorough reading, five studies were selected: one phase III clinical trial, two phase II clinical trials, a matching-adjusted indirect comparison of two phase III clinical trials and a cost-effectiveness analysis. Compared with placebo, the use of this drug provided improved overall survival, progression-free survival and response to treatment. Compared to everolimus, no significant differences were observed in effectiveness. However, neutropenia and hypertension were significantly associated with sunitinib compared with the everolimus. Furthermore, the ratio of treatments cost and clinical outcomes tends to discourage sunitinib. RECOMMENDATIONS: Considering the available evidence and its methodological quality, the strength of the recommendation is weak against the use of sunitinib as first choice for treatment of patients with non-resectable PNET. Their use is only recommended in cases of everolimus contraindication.(AU)
LA INTENSIDAD DE LAS RECOMENDACIONES: Débil contra de la tecnologia. TECNOLOGÍA: Sunitinibe. CARACTERIZACIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Sunitinibe és un agente antineoplásico, inhibidor de la proteína quinasa que conduce a célula maligna para entrar en apoptosis, reduciendo así la proliferación. És indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales, tumores del estroma gastrointestinal después de la progresión de la enfermedad o en caso de no tolerancia a imatinibe, y Tumores neuroendocrinos del páncreas (TNEP) no resecables (aquellos que no pueden ser operados). PREGUNTA: ¿Sunitinibe és eficaz y seguro para el tratamiento de pacientes con TNEP no resecable? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Fueron encuestados en las bases de datos The Cochrane Library (vía Bireme), Medline (víaPubMed), Lilacs y Centre for Reviews and Dissemination (CRD). Se realizó también búsqueda manual en las referencias de los estudios encontrados. Se llevó a cabo una búsqueda de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (ETS) en la Red Brasileña de Evaluación de Tecnología y Salud (REBRATS) y organismos internacionales como las agencias y unidades de Tecnologías Sanitarias Evaluation (AnETS/España), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH/Canadá), National Institute for Clinical Excellence and Health (NICE/Reino Unido), Health Technology Assessment Programme (INDH/Reino Unido) y Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC/Australia). Se consideraron elegibles los estudios de cohortes y ensayos clínicos, revisiones sistemáticas y evaluaciones económicas realizadas en cualquier región geográfica, con pacientes de ambos sexos mayores de 18 años con TNEP no resecable. Se seleccionaron los estudios que compararon el uso de sunitinibe con cualquier otra intervención terapéutica, placebo o ningún grupo de intervención. Los resultados fueron considerados como la supervivencia libre de progresión, supervivencia global, tiempo de respuesta, tasa de respuesta objetiva, la duración de la respuesta y los efectos adversos. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Después de la lectura minuciosa, se seleccionaron cuatro estudios: uno ensayo clínico de fase III, dos ensayos clínicos de fase II y una comparación indirecta emparejada entre dos ensayos clínicos fase III. En comparación con el placebo, el uso de este fármaco mostró una mejor supervivencia global, la supervivencia libre de progresión mayor y mejor respuesta al tratamiento. En comparación con everolimus, no se observaron diferencias significativas en la eficacia. Sin embargo, la neutropenia y la hipertensión se asociaron significativamente con sunitinibe en comparación con el everolimus. Además, la relación de costo del tratamiento y los resultados clínicos tiende a desalentar sunitinibe. RECOMENDACIONES: Teniendo en cuenta la evidencia disponible y su calidad metodológica, la fuerza de la recomendación es débil contra el uso de sunitinibe como primera opción para el tratamiento de pacientes con TNEP no resecable. Se recomienda su uso sólo en casos de contraindicación al tratamiento con everolimus.(AU)